發(fā)布時(shí)間：2025-02-19
近日，邁威生物（688062.SH）在國際權(quán)威期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》（中科院一區(qū)，影響因子 11.4）上發(fā)表了其自主研發(fā)的靶向整合素αvβ8抗體藥物的臨床前研究成果，系統(tǒng)闡述了該藥物的作用機(jī)制。這是國內(nèi)企業(yè)首次報(bào)道整合素 αvβ8 抗體藥物的研究成果。
腫瘤免疫微環(huán)境可分為三種主要表型：免疫炎癥型（immune-inflamed）、免疫排斥型（immune-excluded）和免疫荒漠型（immune-desert）。其中，免疫炎癥型腫瘤對 PD-1 抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑表現(xiàn)出良好的治療響應(yīng)，而免疫排斥型和免疫荒漠型腫瘤則對免疫治療反應(yīng)較差。研究表明，TGF-β 信號通路的異常激活與免疫排斥型腫瘤的治療抵抗密切相關(guān)。在高表達(dá) TGF-β 信號通路的腫瘤中，免疫標(biāo)志物的表達(dá)水平顯著降低，且患者預(yù)后較差。已有研究證實(shí)，TGF-β 信號可通過抑制T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤來削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，由于 TGF-β 具有多效性且其功能高度依賴于特定的生物學(xué)環(huán)境，針對該信號通路的系統(tǒng)性抑制往往伴隨嚴(yán)重的毒副作用和有限的治療效果。因此，將 TGF-β 抑制限制在特定的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中，可能比廣泛抑制TGF-β 具有更好的安全性和治療效果。
本研究通過單細(xì)胞 RNA 測序技術(shù)對多種人體腫瘤樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)調(diào)控 TGF-β 釋放的關(guān)鍵分子整合素 αvβ8 在多種類型的腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤性巨噬細(xì)胞中均有顯著表達(dá)，提示其作為潛在治療靶點(diǎn)的重要價(jià)值?；谶@一發(fā)現(xiàn)，邁威生物成功開發(fā)了 αvβ8 特異性阻斷抗體 130H2。通過冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí) 130H2 能夠特異性結(jié)合 β8亞基，而不與 αv 亞基發(fā)生相互作用。進(jìn)一步研究表明，130H2 可有效抑制 TGF-β 的釋放，在多種腫瘤模型中均顯示出顯著的抗腫瘤活性，并能夠顯著增加腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞（包括 CD8+ T 細(xì)胞、CD4+ T 細(xì)胞、DC 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞）的數(shù)量。機(jī)制研究揭示，130H2 可通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞向 M1 型巨噬細(xì)胞表型極化，從而激活腫瘤免疫微環(huán)境。
值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn) PD-1 抗體單藥治療對免疫排斥型腫瘤基本無效，但與 130H2 聯(lián)合使用時(shí)，可顯著抑制腫瘤生長。同時(shí)抑制 TGF-β 信號通路和 PD-1/PD-L1 通路能夠有效逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境，顯著提高免疫耐受型腫瘤對 PD-1 抑制劑的治療響應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，αvβ8 抗體與 PD-1 抗體的聯(lián)合應(yīng)用策略有望顯著提升 PD-1 抑制劑的臨床響應(yīng)率，為腫瘤免疫治療提供了新的研究方向。
